决定第371/BYT-QĐ号关于颁布《中药安全性与有效性评价制度》

 

 

 

 

 

决定

中华人民共和国卫生部部长第371号令，1996年3月12日发布《关于颁布〈中药安全性与有效性评价制度〉的通知》

___________________________

卫生部部长

根据1993年10月11日国务院发布的第68号令《关于卫生部职能、任务、权限和组织机构的规定》；

鉴于越南医学科学院院长在1995年3月6日的第2号公文中提出的建议；

按照中医管理局局长、科技教育司司长、药政司司长的意见；

决定

第一条：

现发布本决定所附的《中药安全性与有效性评价制度》。

条2：

本决定自签发之日起生效，此前与此决定相抵触的规定一律废止。

条3：

卫生部办公厅主任、监察专员、中医管理局局长、科技教育司司长、医疗管理司司长、药政司司长，各直属单位负责人，各省、市直辖市卫生局局长及行业卫生局负责人均应执行此决定。

 

 

 

规则

中药安全性与有效性评价制度

（根据1996年3月12日第371号令发布）
（由国家卫生健康委员会主任发布）

我国传统中药历史悠久，在私人诊所和民间流传着许多有效的处方和宝贵的经验，这些经验通过书籍或口耳相传。为了继承和发展中医药学，从1958年以来，卫生部门收集整理了许多传统中药方剂。一些传统中药已经系统地进行了科学研究，但仍有许多方剂未经过科学总结，其疗效尚不明确。

为评估药物的有效性，确保使用者的安全健康，并为批准生产销售提供依据，卫生部制定了《中药安全性与有效性评价制度》，具体内容如下：

 

第一章

总则

本通知附带制定地质基础调查、矿产地质调查和矿产勘查钻探工程经济和技术定额。 本制度中使用的术语定义如下：

1. 中药是指按照中医药理论配伍（组方）并加工制成的单味或复方制剂，由植物、动物或矿物原料组成，具有治疗疾病或促进人体健康的功效。

2. 家传药是指特定地区或家庭长期传承并有效治疗某种疾病的处方。

3. 古方是指严格按照古籍记载的配方、剂量、制备方法、用法和适应症使用的一种中药。

4. 古方加减是指在古方基础上，根据临床辨证施治原则调整配方、剂量、制备方法、用法和剂量的中药。

5. 新方（新中药）是指完全不同于古方的配方、剂量、剂型、用法和适应症的中药。

6. 特征成分是指用于确定中药制剂质量标准的天然成分，不一定具有生物活性或治疗作用。

7. 生物活性是指中药对实验动物基本功能的影响。

上述第一条所列标准替代以下相应行业标准： 适用对象：

8. 治疗效果是指中药改善患者健康状况的能力。

1. 所有新古方、家传方、新方若要生产和流通，必须依照本制度进行评估。

2. 国家已批准生产和流通的传统中药无需按本制度进行评估。

上述第一条所列标准自本决定签发之日起十五日后强制实施。 3. 未经本制度评估的古方加减、家传方、经验方仅限于医疗机构内使用，不得广泛流通使用。

- 必须按照一定的生产工艺生产。

- 质量标准需经审核批准。

- 成分需明确。

- 提供相关文献资料。

本决定由办公厅主任、科技司司长、各职能单位负责人、邮政电信部直属各单位及相关组织和个人负责执行。 应用原则：

1. 新中药（新方）申请广泛生产流通前，必须全面完成本制度规定的各项评估步骤。

2. 已在医院、诊所等机构应用过的古方加减、家传方、经验方视为已完成第一阶段临床效果评估；如需进一步广泛使用，则必须进行第二和第三阶段的临床效果评估（详见附件4）。

3. 如需发现中药潜在毒性，而第一至第三阶段未能发现，则需进行第四阶段临床研究（详见附件4）。

4. 如需为已注册广泛使用的古方或新方增加新的适应症或用法，必须进行第五阶段的临床效果评估（详见附件4）。

第五条 组建评估小组并制定评估计划：

- 评估小组成员应包括不同领域的专家（临床、药理、药材、制剂、植物化学、检验等），以及相关部门。

- 评估计划应详细说明：规格、质量、毒性（急性、亚急性、慢性LD50）、药理作用、临床效果、各阶段时间安排、中期总结、最终结论、验收。

 

第二章

开展评估工作：

“条 6. 省级人民政府专业机关法制组织的任务和权限 制定评估方案：

1. 课题名称（明确具体）。

2. 课题目的（明确具体并与课题名称一致）。

3. 选择课题的理由。

4. 药物配方（中文名、拉丁文名、剂型、剂量、功效、用法）。

5. 制备工艺。

6. 原料和成品的质量标准。

7. 确定待评药物的药理作用。

8. 评估方法（对照、非对照、交叉、随机、双盲、单盲）。

9.评估患者选择的标准，以评价药物的安全性和有效性（基于国家或国际公认的诊断标准）。

10.结果评价标准。

11.纳入评价确定的患者数量由统计概率决定。

12.对照组用于检查治疗效果可以是：

- 使用已确认有效的药物组。

- 或使用安慰剂（假药）组。

13.评估组和对照组的治疗方案必须相同，并确保患者安全。

14.临床观察记录（每日）和辅助检查记录（定期）。

除上述内容外，方案中还应包括以下几点：

- 研究团队（有能力的人）。

- 地点和实施手段。

- 向上级报告的计划。

- 临床评估后患者的随访计划。

条7.- 评估方案须经相应级别的科学技术委员会审查批准（基础级、部级、国家级）。

- 审查委员会的级别由该级别的负责人根据现行规定决定成立。

- 审查委员会的任务是审查以下内容：

1- 患者的权益。

2- 临床评估方案是否完整，是否可行。

3- 环境保护。

- 中药评估地点由卫生部指定：研究所；医院；具备充足设备和技术人员的研究中心，能够进行各阶段评估并及时处理发生的情况。

条8.- 确定中药质量特征（第一步）：

- 确定配方药材的标准、规格和品质。

- 确定特征成分。

- 确定制备生产流程。

（参见附录1）。

条9.- 确定中药的药理作用和毒性（第二步）：

1. 确定药物的药效学和药理作用（参见附录2）。

2. 确定毒性：急性、亚急性和慢性毒性（参见附录3）。

3. 实验方法（必须是国家标准或国际标准的方法）包括：

- 基础药效学和药理学实验方法在动物模型或与人类疾病密切相关的生物实验中进行。

- 动物毒性试验方法：

+ 全身毒性（生理、生化、血液学、解剖变化等）。

+ 急性毒性（出现于24-36小时内）。

+ 慢性毒性（出现在长期用药期间，从3到6个月）。也可以进行亚急性毒性试验，时间为2个月。

+ 局部毒性（药物刺激性和吸收情况）。

+ 特殊毒性（通常不进行试验，但如有要求则必须执行）。

条10.- 临床疗效评估阶段（第三步）：

在验证药品规格和质量以及确定其药理作用和毒性之后进行。

1. 第一阶段：初步观察药物的效果，为后续评估阶段提供依据。

- 有合适的治疗方案。

- 在少数健康人（20-30岁，肝、心、肾功能正常，无食物或药物过敏史）中进行（也可在自愿病人中进行）。

- 确定给药剂量和途径。

- 按照方案记录观察结果。

- 分析和评估。

- 报告结果。

2. 第二阶段：确定药物的有效性并进一步确认其安全性。

- 有合适的治疗方案。

- 在有限数量的病人（30-50人）中进行，分为两组：评估药物组和对照组（也可能是仅用评估药物的病人组）。这些病人必须住院观察。

- 分组：如果是两组，则采用比较对象的方法，病人在数量、性别、患病时间上必须一致，比较药物必须是已证实有效或使用安慰剂。如果只有一组使用评估药物，则采用自身对照方法。

- 每日给药量和治疗时间必须明确并严格遵守方案。

- 准确记录临床变化；检查辅助检查结果；如有不良反应或副作用，需进行检查。

- 根据四个等级评估治疗效果：

+ 完全治愈。

+ 显著进步。

+ 进步。

+ 无进展。

- 通过统计概率分析数据。

- 报告结果。

3. 第三阶段：扩大范围进行临床评估，以确定第二阶段的结果。

- 评估方案如第二阶段。

- 病人数约为100-150人：采用双盲法。

- 实施方式与第二阶段相同：在三个具备技术设备和有能力人员的中心进行。

- 记录观察、评估治疗效果并报告结果，如第二阶段。

4. 第四阶段：当药物已经广泛生产和使用时，如果需要发现前几阶段未发现的危害情况，则进行第四阶段。病人数约为200人以上，在全国多个中心进行。实施方式如第二和第三阶段。

5. 第五阶段：当发现正在使用的药物对新的适应症有效时，必须通过第五阶段评估来确认新适应症。实施方式如第二和第三阶段。病人数约为100人以上。

第三章

参与评估、要求评估和资助评估中药的责任

条11.- 参与评估者的责任：

- 准备方案和所需资料，提交审查委员会。

- 组织实施方案；熟悉并理解评估药物；及时记录观察结果和处理任何意外情况；定期向管理部门和资助者报告结果。

条 12.- 要求评估和资助评估中药者的责任：

- 确保参与评估者和审查委员会、验收委员会的公正性。

- 确保患者安全。

- 确保评估药物的规格和质量。

提供关于药物的资料，进行评价前的评估，以在制定评估大纲之前。

 

第四章

数据处理-统计分析-结果评估

条 13.- 处理数据：

- 在完成评估大纲和病历之后，评估人员必须签名并承担责任。

- 原始病历数据应保存作为后续评估步骤的参考材料。

- 病历中记录的信息必须准确传递，并确保保密。

条 14.- 统计分析：

- 必须预先确定统计方法并在评估大纲中明确记载。

- 统计结果必须清晰表述，以便在临床结果评估中易于使用。

- 结果必须全面公布，包括好的结果和不好的结果（不得仅公布好的结果）。

- 撰写总结报告，提交给管理机构、请求方和资助方以及根据决定设立的验收委员会。

条 15.- 结果评估：

- 由有权机关指定的验收委员会在收到总结报告并作出评论后，将对项目成果进行评估。

- 委员会将按照已批准的评估大纲对所有阶段的结果进行评估。

- 委员会将向上级主管部门报告已验收的结果。

 

第五章

实施与适用条款

第十六条。- 本规定适用于国家和私人医疗机构、科研机构及生产传统药物的单位。

第十七条。- 本规定自发布之日起生效，任何与此规定相冲突的规定均被废除。

条18.- 对于有关传统药物安全性和有效性的评估投诉，组织和个人可向国家中医药管理部门或有相应权限的部门提出，按现行法律规定研究解决。

 

附件1

关于越南传统药物质量特征鉴定程序

 

第一章 总则

越南传统药物已有数千年的历史，包括根据中医理论配伍的药材和制剂，以及长期沿用民间经验制作的药物。我国已使用了超过两千种不同的药材，其中超过80%来源于植物。越南传统药物与中药一样分为三类：

1. 生药、熟药。

2. 方剂即含有多种片状药材，用于煎煮或泡酒。

3. 膏丸散丹等现代形式的药物。

方剂是使用最广泛的药物形式。如今这种形式仍然受到重视。然而，整个处方的效果取决于每味药材的质量，从种植、采收、初步选择到加工的每一个环节。

- 为了保证传统药物的安全性和有效性，需要建立以下方面的标准鉴定程序：

- 真实性。

- 采集时间、使用部位、加工方法。

- 定性和定量选定的活性成分或特征成分。

在制定鉴定方法时，除了正规的方法外，还应注意快速简便但仍然可靠的方法（快速方法），这些方法可用于远离中央机构但靠近药材供应地区的场所。

 

第二章 越南传统药物的一些特点

- 越南传统药物与中药一样，来源为植物、动物和矿物。在临床上，植物来源的药物使用最为广泛。

- 同一种药材可能因地区不同而有不同的名称。

- 居民在采集药材时未能区分不同的种类，尽管它们属于同一属。采集时间和季节尚未得到严格注意。

- 许多药材的生药和熟药加工过程仍有差异...

- 加工过程中，一些药材的有效成分和毒性可能会发生变化，熟药通常比生药效果更好。

- 目前主要依赖感官评价方法，尚未建立统一、客观和科学的药物质量评价方法。

- 探讨药物生物作用和治疗作用与活性成分或成分群之间的关系的研究仅在最近几年才开始。

- 大多数药材和处方仍依据经验使用。

- 最常用的药物形式是汤剂、药酒或膏丸散丹。

 

第三章 越南传统药物的研究对象

越南传统药物的研究对象包括以下问题：- 药物的真实性（真实性）及其感官、植物学、化学和生物学标准（如果有的话）。

- 通过测定杂质含量、活性成分或选定成分群的含量来评估药物质量。

- 评估传统加工工艺的理化效果（视情况而定还包括生物学效果），这导致药物效力的变化、毒性的变化以及保质期的变化。

对于包含多种药材的处方，必须选择2至3种主要药材来确定活性成分或特征成分的存在。如果可以测定某些选定活性成分的含量，特别是对于那些昂贵的药材（以防止假冒）和有毒的药材（以确保使用者的安全）。

 

第四章 传统药物原料的一般介绍

每种用于制作传统药物的原料都必须附有详细的科学档案，记录以下特征：

1. 名称和一般特性：

名称包括：

- 药材的中文名、拉丁文名、英文名（出口时）。

- 药材植物的学名，包括科名、属名、种名、变种名及相关作者的姓名。

此外还需要：

- 明确说明用于制药的部分、原料状态（例如叶、花、枝、根、根茎等，新鲜或已加工，原形或切片）。

- 简要描述药材在不同地区的分布情况，生活条件（植物生长环境），是种植还是野生采集。明确指出不同地方生长的药材之间的差异，并附上彩色照片和详细插图。

- 明确记录采收药材的时间和方法，以及初步处理和加工过程。

- 明确列出活性成分或具有治疗作用的片段，参考已有文献资料，并附上活性成分的结构式。

- 如果作为药物使用的原料已经过加工，则必须说明加工后活性成分的变化。

2. 质量标准

2.1. 原料的真实性。

描述感官特征（形状、气味、味道、颜色）、宏观和微观（显微）特征，通过显微镜观察药粉。使用特定化学反应和薄层色谱法识别活性成分和特征性物质。分析结果需绘制或拍摄彩色照片。如果不清楚活性成分，则可以通过标准提取物的详细薄层色谱图来确定原料。该薄层色谱图被视为药材的指纹图谱。详细说明提取条件、薄层色谱运行条件和喷洒试剂的情况。2.2. 原料的纯度。

明确无机和有机杂质的存在限度（例如：其他植物的部分、泥土、沙子混入）。这些杂质必须无毒且无色无味。此外，不得混入其他杂质。

2.3. 检验。明确用于评估活性成分、特征性物质或具有治疗作用的提取物片段存在的理化和生物学方法，包括允许范围，以符合《中国药典》和卫生部出版的《中国药材》中的检验程序。

对于新药材，需要依据已发表的科学研究成果和各国正式药典（如中国、英国、法国、俄罗斯、美国等）。

2.4. 包装与保存。

大多数原料可以采用通用包装。对于容易被虫蛀和含有易挥发精油的原料，应存放在密封干燥的木箱或塑料袋中。对于吸湿变质的原料，应存放在合适的包装中并加入干燥剂，封口严密。

2.5. 外包装标签：必须注明净重和毛重、采收日期、包装日期、保质期、保存条件和生产批次号。

2.6. 生药和熟药的保存。

库房应通风干燥清洁。需定期检查以防霉菌、虫害、鼠害。

对有毒药品需有专门的保存制度。

 

V. 中医药制剂概述

常用的中医药制剂形式有汤剂、膏剂、丸剂、散剂、粉剂和酒剂。目前还有新的制剂形式，如圆形片剂、胶囊、糖浆、贴膏、按摩油和注射液。这些中医药制剂需遵循以下要求：

1. 制剂名称和配方：

1.1. 中药制剂名称必须为中文名。可以在中文名后面加上外文注释。对于新制剂，制造商可以将其命名为专有名词。

1.2. 在配方中必须清楚地列出每种药材的名称及其用量，以制备1000克或1000毫升制剂。辅料的使用也需提及。

1.3. 必须详细描述制剂的生产工艺流程，包括活性成分或主要活性成分组分的分离过程、所用溶剂、温度、时间、提取物中活性成分组分的含量等，灭菌和保存方法。解释药材配伍原理，包括辅料。

2. 质量标准：

2.1. 制剂的真实性：

描述制剂的感官特性（颜色、气味、透明度、外观状态）。如果是粉末，需描述显微镜下的微观特征，并附上插图或彩色照片。

描述用于检测特征性物质、活性成分或活性成分组分存在的特定反应，以及用于制剂指纹图谱的特定薄层色谱条件，附上插图或彩色照片。

2.2. 纯度。明确提取物和试验反应中重金属存在允许限度，确保含酒精溶剂的制剂中不含甲醇。

2.3. 检验。详细介绍用于确定主要治疗活性成分组分存在和含量的方法。对于多成分制剂，至少需确定三种不同的活性成分组分。

对于各种制剂形式，需进行崩解试验（对于由药材粉末或提取物制成的片剂）、水分测定（符合《中国药典》规定）、酒精度测定（对于酊剂、酒剂）、尺寸测定（对于颗粒剂、片剂、粉剂），并附上允许误差范围。

进行污染程度试验，按照WHO/PHRM/92.559第59页的标准指标进行。

2.4. 稳定性。制剂的稳定性应在最佳包装和保存条件下至少保持一年。外观、感官、pH值、酒精含量、活性成分含量、水分、污染程度等方面的变化不得超过允许范围。

2.5. 包装。

中药制剂可以按单次或多次剂量单位进行零售包装。多个单位又可包装在木箱或纸箱中，供医疗机构使用或批发销售。

2.6. 标签

各制剂均须有标签，标签上必须标明制剂的越南文名称大于外文名称、药品配方、单次或多次使用剂量、用药方法、适应症和禁忌症、保存期限、有毒药品等，按照卫生部关于药品标签的规定。

2.7. 储存保管。药品制剂必须储存在干燥、通风、避光、防雨、防潮的仓库中。在气候炎热和湿度高的地区，药品不宜长时间存放于仓库内，并应使用密封包装并添加吸湿剂。

 

条 | 附录二

关于中药药理研究的指导

中药具有不同的药理作用。需要采用适当的方法进行综合评价。本附录阐述了在研究和评估中药药理作用时应注意的问题。

 

一、实验动物。

1. 来源：

1.1. 实验动物的来源在确保研究动物质量方面占有重要地位。建议使用国家饲养场提供的动物供应实验室。

1.2. 从其他地方引进的实验动物必须仔细检查其质量、重量、毛发、尾巴颜色、牙齿、眼睛、爪子、乳房、外部生殖器等，并应在引入后休息1-2天再进行实验。

1.3. 确保为一项研究、一个系统机构或一个观察指标提供稳定的动物来源。

2. 种类、品系、年龄、体重及生理起点：

2.1. 常用的实验动物包括小鼠、白鼠、仓鼠、兔子、狗、猫和青蛙。必须确定每种实验所需的种类、品系、体重和适宜年龄。

2.2. 如果想用一种新的动物替代经典方法中的动物，或者使用新方法和新动物，必须对其进行彻底、谨慎的研究，并确保满足科学要求。

2.3. 每次实验前必须检查实验动物的生理起点：体温、乳腺分泌物等。

3. 实验动物的饮食制度：

3.1. 实验动物的饲料配方：

必须制定合理的饲料配方。如果在河内，应购买由卫生防疫研究所生产的饲料。

根据实验需求尊重某些实验动物的饮食制度。

确保在整个研究过程中保持一致的饮食制度，不改变任何餐食。

不得使用快速增重的饲料，也应避免使用可能影响药物效果的饲料。

3.2. 尊重每日喂食时间，以确保给药时胃已部分排空，以便更好地吸收药物并防止胃过度膨胀导致异常现象误认为是药物的作用。通常在第二天早上给药，即在前一天晚上最后进餐后的约16小时（大约下午4点）之后。

3.3. 在饥饿状态下称量实验动物的体重，并且是在实验前的时间点。接收来自供应商的实验动物时，也应约定饥饿状态下的体重。

4. 实验动物的数量。

4.1. 实验动物的数量根据每个实验而定。确保统计概率可信度所需数量。仅在必要时使用实验动物。

4.2. 单独研究：一般每个生物样本可以提供多个实验样本。但对于单独循环实验，则每个生物样本只能提供一个实验样本。

4.3. 实验程序应符合科学研究的要求和实验动物的供应能力。

5. 实验分组方法：

由于实验中使用的药物是全成分形式，因此其对实验动物的影响往往难以识别，尤其是在整体研究中。因此，研究组的数量取决于对某种药物作用的预测。常用的实验组类型包括：

- 白对照组1：不使用任何物质。

- 对照组1：使用蒸馏水。

- 对照组2：使用溶剂。

- 对照组3：使用已知作用的经典药物。

- 治疗组：可根据不同药物含量分为多个小组。

在一个项目中，可以使用上述一些或所有组。

6. 药物实验结果的评估方法：

可以按以下方式进行评估：

6.1. 比较各实验组的变化情况。

6.2. 比较实验前后各剂量组的数据，对照组与治疗组之间的数据。

6.3. 将获得的数据与实验室条件下确定的常数进行比较。如果有标准实验动物，则使用通常在先进国家使用的对比方法。

注意：目前我国情况下，与其他国内外研究结果的比较仅作为参考。

- 不同研究条件下的两个结果不应用于相互比较以评估结果。

6.4. 从某个样品获得的实验结果仅可用于评估该样品。

6.5. 需要选择合适的时机收集数据以评估实验结果。为此，通常需要进行基本调查。中药主要以全成分形式、全提取物形式使用，并主要通过口服途径，因此其作用比现代药物慢。因此，评估中药作用的时间点通常比现代药物长。例如：中药LD 50 的检测时间应为24至48小时（可观察24小时、36小时，具体视中药致死速度而定），而现代药物为24小时，消炎作用为48小时，利尿作用为24小时等，在测试现代药物时，评估时间为给药后5小时。

7. 实验方法：

实验方法决定了研究的质量。必须在进行实验之前解决这一问题。

7.1. 完整体动物：应优先考虑这种实验，因为中药的药理作用是通过临床实践（在完整机体上）确定的。

7.2. 各种组织和器官分离试验：这种试验在需要补充对原体的认识，以确定药物的作用机制，或仅作为研究工作的观察指标时使用（如分离肠、分离神经肌肉标本、分离血管等）。

7.3. 体内和体外研究。

应优先进行体内研究，因为生物体是在体内环境中出生、成长和生存的。

b. 虽然体外实验成本较低，但不能提供活体反应所需的因素，例如药物生物活性所需的重要代谢激活剂，以及动物体液中的具有生物活性的代谢产物。体外实验可能在较简单的测试系统中有效使用。

c. 只有在没有规定体内研究的情况下才进行体外研究。体外研究的价值在于参考，而不是证明传统药物的效果。通常先进行体外探索性研究，然后转向体内研究。

d. 体外和体内的结果需要与传统医学理论、现代医学理论和临床实践联系起来，特别是在这些结果与临床结果不一致的情况下。需要注意的是，在体外有作用但在体内无作用或反之的情况。

e. 原则上，在动物实验中必须关心并照顾它们，并注意使用可以减少动物实验的方法。

7.4. 病理模型研究：

这是一种研究传统药物的好方法。理论上，它符合传统医学和现代医学的药物测试原理。然而，在病理模型上研究传统药物的实际操作中存在许多困难，因为难以选择合适的模型并且有时无法找到两种医学体系之间的生理病理相关性。

可以通过一些化学物质、免疫抑制模型、关节模型、胃模型、胆固醇增加模型等在动物身上建立病理模型。

7.5. 体外培养细胞（ex-vivo）和组织培养细胞。

7.6. 血液及其成分。

7.7. 细胞内成分（亚细胞组分）。

8. 必须特别注意实验动物或选定测试系统的敏感性、繁殖能力和耐药性。

9. 查阅文献有助于选择那些结果可以预测临床效果并提供有用信息的测试类型和系统。

 

II. 使用药物：

1. 给药途径：

1.1. 在临床上使用的给药途径，在实验中也应采用相同的途径。如果临床上使用口服途径，则实验中也使用口服途径。如果临床上使用注射途径，则实验中也使用注射途径。如果用于皮肤，则在动物上也用于皮肤。

然而，传统药物主要通过口服途径使用，因此在动物实验中使用口服途径是最合适的。

1.2. 为了能够通过口服途径进行传统药物的实验，有时需要改进实验方法和制剂方法。当然，必须经过基础调查，稳定新方法以确保其科学要求。

1.3. 在一个实验中使用多种给药途径，为了得出可靠的结论，需要严格和合理地分析所获得的结果。

2. 给药次数：给药次数多少取决于具体案例的程序。例如，兔血压实验将在4小时内进行（从第一次给药开始计算）。如果每小时口服一次，则给药次数为4次。

3. 实验剂量：

实验的成功与否可能取决于实验剂量的确定。动物实验剂量不一定与临床剂量相符。

通常要根据可引起反应的剂量来确定。但由于在完整动物身上很难证明传统药物的反应，因此需要确定并选择一种或多种剂量。这样做将带来预期的结果。可以通过查阅文献、从已有的临床剂量推算或通过剂量摸索来确定剂量。即使已有文献和临床提供的实验剂量，摸索剂量也是最好的方法。根据具体情况，需要摸索3-5个剂量。

4. 每次给药体积：

当将实验药物给予实验动物时，每次可以给予不同的剂量。给药体积将取决于给药途径和实验药物的类型。

例如：对于小白鼠：口服：0.2ml/10克体重；皮下注射：水溶液0.2-0.3ml，油溶液0.1-0.2ml；腹腔注射：1ml。

5. 处理实验药物：

5.1. 传统药物有许多形式（膏、散、丸、汤、油、酒）。为了进行实验，必须处理药物使其成为可通过不同途径给予实验动物的形式。实验药物必须是均匀液体，含有适当的溶剂且不含杂质。

5.2. 给动物用药的操作必须熟练，并使用最佳实验工具。

5.3. 待测药物必须有说明书。说明书中必须明确列出批次数据，如控制编号、注册编号。必须保证所列项目的准确性，包括制备配方（除非保密）、用法、剂量、适应症、禁忌症和有效期。课题负责人必须具备这份说明书，以便查阅文献、编写研究大纲、进行实验和评估结果。

5.4. 在某些特定情况下，课题负责人如果有必要检查所有与实验药物相关的环节。例如酒精含量、折射率、pH值、湿度等。有时需要使用一些化学分析方法来进行检查。

5.5. 应尽快对收到的药品进行实验。如果已经开封，则应立即进行测试。在整个实验过程中，药品必须按照规定妥善保存；如发现变质，应咨询药品试验者的意见，并可能需要销毁。对于固体药品，应边试验边处理；对于液体药品，每次试验只取适量，多余部分也应销毁。对于酒类药品，在试验时才打开瓶盖，并应在当天使用完毕。酒精浓度必须保持良好，不得在试验中显著降低。

5.6. 首先应对临床使用的原药及其送交进行近临床研究的结果进行答复。

 

第三节 实验空间和时间

1. 气候对药品的作用有重要影响，特别是某些传统药物。必须采取主动措施控制实验室内的微气候，例如：使用空调设备，或采用常规方法调节实验室温度，如加热或冷却等，或者选择春季和秋季进行实验，从上午8点开始等。

2. 注意动物生理特征随季节变化（如冬交配、夏产仔）的特点，制定适合全年的研究计划。

 

附录3

关于传统药物毒性考察的指导

传统药物的毒性考察包括：

一、急性毒性试验及24至48小时观察。

二、亚慢性毒性试验，时间为3至6个月。如有必要，可进行2个月的亚急性毒性试验。

三、局部毒性试验。

四、特殊毒性试验：染色体变异、流产、致癌等。

 

一、急性毒性试验：

1. 目前我国常用白鼠，不分性别，根据实验需要选择品系，数量根据方法从30到100只不等。

2. 白鼠体重为16至22克，通常为19±1克，年龄为45天。

3. 如果通过口服给药，则每10克体重给予0.20毫升药品。对于19±1克的体重，统一给予0.4至0.5毫升药品，使用钝头弯曲针头，插入胃部。

4. 目前我国提供的白鼠体重相对一致，每批研究约40只（最多）。使用Behrens的方法，可以得到LD50结果，误差较小。

5. 当确定合适剂量后，将会有最大安全剂量和最小致死剂量，有利于其他实验。将这些白鼠分成多个组，至少分为5组，每组至少6只。

6. 主要观察24小时过程。之后如需进一步观察，则可延长至36至48小时。详细记录此期间的所有变化，包括给药时间、异常症状出现时间和死亡时间。24小时后收集数据以计算结果。也可观察36至48小时以评估毒性。

7. 观察急性副作用。

7.1. 在急性毒性试验中，可观察到未死亡或即将死亡的白鼠的重要病理症状，如持续抓挠头部、惊慌奔跑、身体倾斜、抽搐、颤抖、出汗、耳朵、脚和尾巴发绀、躺卧或站立姿势等。这些症状必须详细记录在结果部分。

7.2. 在心电图和脑电图上，观察波形形态、振幅和频率的变化。

7.3. 在血压和呼吸上，观察波形形态、振幅和频率的变化。

在许多传统药物的实验中，急性副作用提供了大量信息，有助于更全面地评估传统药物的安全性。

8. 对于死亡的白鼠，应在死后立即进行尸检；对于存活的白鼠，则在实验结束后进行尸检。如有必要，可根据课题要求和器官病变情况，对一些或所有器官进行显微镜检查。如果没有特别发现，则只需检查肝脏、肾脏和肠道。

9. 需要注意的一些问题。

9.1. 如果急性毒性试验顺利进行，则可以获得LD50（用于评估毒性程度，提醒使用时注意），获得其他实验的最大安全剂量，以及一些有价值的症状，有助于寻找毒性的机制并进行临床观察。

9.2. 进行传统药物的急性毒性试验时，可能会遇到一些复杂情况，如与传统医学理论或现代医学理论不符，无法通过口服途径处理待试药物，以及动物死亡不符合量变质变规律。

9.3. 评价传统药物的毒性以供使用时：

a. 不应仅依赖于LD50，还应注意不利的副作用。

b. 不应将研究的传统药物的LD50与其他未在同一实验条件下研究的传统药物的LD50进行比较。

c. 不应将传统药物的LD50与现代药物活性成分的LD50进行比较，如附子与aconitine、马钱子与strychnine。

 

二、亚慢性毒性试验：

- 由于传统药物大多需要长期使用才能显现效果，因此亚慢性毒性试验具有重要的实际意义。

1. 根据课题选择实验动物种类（啮齿类或非啮齿类）、品系、体重、生长年龄等。在条件有限的情况下，兔子常被用于亚慢性毒性试验。

2. 至少使用6只兔子（3雄3雌）。相对数量为10至12只，以便计算可信度。每只兔子体重为2.5至3公斤。

3. 实验时间取决于临床使用的药物类型。一般而言，实验用药时间是临床用药时间的四倍，并且每天给药。

中期毒性试验应在至少一个半月的时间内进行。但最好在两个月内完成，以便获得足够的数据以相对保证结果的判断。

4. 给药途径通常为口服，用量应从安全最大剂量的小鼠剂量或常用的人体剂量计算。每次给每只兔子的药物体积为口服10毫升，注射3毫升。

5. 观察指标将根据研究课题而定。常用的观察指标包括：

5.1. 血液：红细胞计数、白细胞计数、白细胞分类、血红蛋白比值、凝血时间、出血时间、血沉率、尿素和血糖、血清蛋白电泳。在给药前检查一次，在给药期间至少检查一次，并在实验结束前检查一次。

5.2. 尿液：量、比重、红细胞、管型、白蛋白。在给药前检查一次，在给药期间至少检查一次。

5.3. 粪便：形态（硬、软、稀）、是否伴有寄生虫。

5.4. 食物消耗量和总体状况、体重、毛发、动物活动情况。

6. 必须对在研究过程中死亡或在实验结束后被处死的动物进行组织学（宏观和微观）检查。

7. 必须确保长期实验所需的物质条件。

 

III. 地点毒性试验：

- 使用对照组、治疗组和检测组。观察局部和全身的宏观和微观病理变化、生化、血液学等。需要确保环境清洁，避免微生物感染。

- 世界卫生组织西太平洋地区专家小组报告TRM/TCP/TRM/002系列号RS/92/GE/15(PHL)，1993年3月提出如下建议：

"皮肤敏感性试验。"

1. 需要测试的外用药品制剂包括：

- 固体制剂：

通过用水或其他合适的溶剂湿润制剂，制备成均匀的敷料形式进行试验。

- 软制剂：与未稀释的制剂一样进行试验。

- 液体制剂：与未稀释的制剂一样进行试验。

如果需要，可以稀释使用。

2. 实验动物：

使用高敏感性的种类。家鼠被认为是最佳选择。

3. 试验方法：

3.1. 使用辅剂和浸有药物的纱布进行试验。

3.2. Buehler试验。

3.3. Draize试验。

3.4. 全部弗氏佐剂试验。

3.5. 最大化试验。

3.6. 开放性表皮试验。

3.7. 优化试验。

3.8. 分离佐剂试验。

应注意上述方法在对致敏物质的反应概率和程度上有所不同。然而，一般认为使用全部弗氏佐剂试验会增加致敏性，从而提高发现潜在致敏物质的能力。

在 在我国，常用的试验方法是3.1、3.4和3.6。

4. 评估试验结果。

每个动物的皮肤反应必须按照所使用的试验方法的标准进行评价。

 

IV. 特殊毒性试验。

1. 在传统药物的研究中，通常很少使用特殊毒性试验，因为：

1.1. 实际上，按照经典理论使用的传统药物已经经过多代验证，证明是安全的，没有出现特殊的毒性。

1.2. 传统药物在特殊毒性试验中难以提供所需的信息，因为传统药物不是具有强烈活性的化学药物，而是整个或部分提取物，因此很难发现其药理作用。

1.3. 然而，如果有条件，也应该调查一些有毒（剧毒）的传统药物（例如汞、象皮树）的特殊毒性。

1.4. 可以在我国的一些实验室进行以下试验：

a. 染色体结构突变试验。

b. 致癌试验。

c. 生殖毒性试验：流产、早产、死胎和发育。

1.5. 实践表明，在目前的传统药物领域，只有在具体项目要求时才会提出这些问题，并邀请适当的专科单位按照世界卫生组织的规定进行试验。

总之，在传统药物的临床前研究中需要：

1. 适当的时间用于技术探索阶段，以稳定传统药物的试验技术，因为到目前为止，大多数情况下只是借用现代药物研究的技术，显然有些现代技术不能满足传统药物研究的要求。

2. 确定传统药物试验结果读取的时间点。（炎症模型、利尿模型、急性及亚急性毒性模型）。

3. 此外，还需要对传统药物的一些基本问题进行调查，如剧毒、轻毒、无毒药物的LD50，以及传统制剂的作用。

 

 

收养交接记录

关于传统药物临床研究的指导原则。

 

I. 临床研究大纲。

研究团队需要制定包含以下内容的研究大纲：

1. 研究课题名称。

2. 研究目的。必须明确具体。

3. 研究理由。

这个理由必须合理，并且基于国内外关于研究药物的安全性和有效性的充分临床和非临床资料分析。这些内容必须在文献综述部分总结。必须研究尚未有人研究的问题。

4. 药物配方：必须符合中医理论和药理学的基本要点。

5. 试验类型（例如：是否有对照组），和试验设计（例如：交叉试验、随机试验、双盲试验、单盲试验、平行试验）。

6.纳入研究对象的标准，排除不再纳入研究范围的标准（可以基于现代医学、传统医学或两者结合的诊断）。

7.结果评价标准。

8.进入研究范围的患者数量必须通过统计概率确定。

9.对照组用于检验试验药物的治疗效果。根据所研究疾病的类型，可以使用具有阳性作用（治疗作用）的药物或安慰剂来确定试验药物的效果。具有阳性作用的药物可能是新药或已经确认安全有效的传统药物。

10.临床研究期间的治疗方案：

必须有已确定的试验药物形式，包括具体的用药剂量和给药途径。

必须详细说明对照组使用的治疗药物信息。

11.完整记录所有主观和客观的临床观察以及实验室结果，在整个研究过程中。在临床研究结束时，患者的症状表现需要在传统药物试验结论部分进行充分分析。需要注意传统医学的主要临床特点是与患者主观舒适度或生活质量相关。因此，在临床研究结束时，需要关注并分析这一特点。

12.选择有能力且有经验的研究人员。

13.确定研究设施和地点，以确保研究顺利进行。

14.告知研究范围内受试者注意事项，以便在研究过程中保持合作。

15.向管理机构提交报告计划。

16.根据研究阶段的不同，可能或不包括临床研究后对患者的随访计划。

 

第二章 临床研究阶段

原则上，这是在试验药物（方剂、单味药）的质量规格得到验证，并已完成毒性和药理学研究之后的下一步骤。然而，对于某些药物，也可以在进行临床前试验之前进行继承工作，或者同时进行临床研究和临床前试验。

通常，临床研究分为以下阶段，但选择哪个阶段取决于药物分类、试验药物的形式和临床研究的目的。

 

探索性研究阶段

（第一阶段）

本阶段的主要目的是观察药物的耐受性，并初步了解其疗效和剂量，从而为后续研究的安全用药剂量提供依据。

1.本阶段的试验药物包括新的制剂（新的方剂结构—新的药物形式、新的用法、新的适应症），开始继承的药物。

2.研究方案：必须由有经验的医生仔细编写，并符合传统医学理论或与现代医学相结合的经验。

3.研究将在少数20至30岁的健康志愿者（10至30人）中进行，这些志愿者的肝、心、肾功能正常，没有食物或药物过敏史。继承药物可以在自愿患者中进行。

4.确定初始剂量。初始剂量必须保证安全，特别是对于有毒药物。确定的剂量应由有经验的医生决定，初始剂量通常是确定剂量的五分之一。从初始剂量到最大剂量可以逐步增加。当达到最大剂量而未引起任何不良反应时，研究结束。如果出现异常反应，必须立即停止试验。每个人只能接受一次剂量。

5.给药途径。通常采用口服方式。如有必要，可采用其他途径。

6.观察和记录。本阶段必须在医院内进行。药物的作用，尤其是副作用和客观指标，必须准确无误地记录下来。

7.研究报告。

该报告包括研究人员姓名、研究方案、研究结果、讨论、结论和参考文献。同时，还应撰写一份内容与主要报告一致的摘要。

注意：由名医继承或已在医院、中医科进行过探索性应用的传统方剂被视为已完成本阶段的临床研究。

 

中等规模的临床研究阶段

（第二阶段）

本阶段的主要目的是确定研究药物的临床效力，并进一步确认其安全性。这是主要的临床研究阶段，用于评估传统药物的安全性和效力。

一、研究方案。

方案应由有经验的医生编写。方案必须符合中医理论和方法以及现代医学理论和方法。

二、研究对象数量。

研究应在有限数量的患者中进行，并分为两组：一组使用研究药物，另一组作为对照组。研究对象应通过随机或交叉方式分成两组。每组平均应有30至50名患者。也可以只有一组使用研究药物的患者。如果这些患者能够住院观察则更好。

三、分组研究：

如果是两组，则两组的数量、性别和患病时间应相同。为了评估药物的效果，可以使用有效药物（新药或传统药物）作为阳性对照，或者使用安慰剂作为阴性对照。

如果只有一组使用研究药物，则采用自身前后对照的方法。

四、剂量和治疗时间：

在此阶段使用的药物剂量应根据探索性研究的结果或中医理论和临床经验来确定。

五、观察与记录。

在治疗过程中，患者的临床变化和辅助检查数据应被仔细观察并准确记录。特别需要注意记录任何不良反应或副作用。

六、疗效评价。

疗效通常按四个等级评定：

- 完全治愈或非常良好。

- 明显进步或良好。

- 进步或一般。

- 没有进步或较差。

需要明确每个等级的评价标准。

结果需用统计概率处理。

七、研究报告。如探索性研究阶段。

 

扩大临床试验阶段

（第三阶段）

本阶段的主要目的是在更广泛的范围内开展临床研究，以重新确认在扩大临床试验阶段已有的关于药物效力的证据的价值。这是传统药物获得国家卫生健康委员会批准生产并在市场上流通所必需的阶段。

一、研究方案。如第一和第二阶段。

二、患者数量：平均约100至150名患者。患者应通过随机选择，并且研究条件应尽可能接近第二阶段的研究条件。

三、实施地点。平均三个设备齐全且有能力的中心。

四、观察与记录。如第二阶段。

五、疗效评价。如第二阶段。六、研究报告。如第二阶段。

 

临床验证阶段

（第四阶段）

本阶段的主要目的是发现那些在第一、第二和第三阶段的研究中未被发现的有害情况。只有当某种在市场上流通的药物对使用者产生一定危害时才会进行此阶段的研究。

一、研究方案。如上述各阶段。

二、患者数量。不少于200名患者。

三、实施地点。在全国各地的不同中心进行。

四、观察与结果评估：如第二和第三阶段。

 

新适应症研究

（第五阶段）

本阶段针对一种药物的新适应症进行研究，该药物已被用于特定的临床适应症。

一、临床试验方案。如上述各阶段。

二、患者数量。不少于100名患者。

三、实施地点。在设备齐全且有能力的多个机构进行。

四、其他部分。如上述各阶段，注意副作用。